3-D структура белка раскрывает новый механизм для разработки будущих противораковых препаратов

3-D структура белка раскрывает новый механизм для разработки будущих противораковых препаратов

Исследовательская группа в Медицинском университете Южной Каролины (MUSC) обнаружила новый механизм для класса противораковых лекарств, известных как ингибиторы E1.

Их результаты, опубликованные в Nature Communications, раскрывают новый сайт связывания, который будет способствовать разработке более эффективных ингибиторов E1.

Команду возглавлял Шон Олсен (Shaun Olsen) участник Программы терапии онкологических заболеваний в онкологическом центре Холлингса (Developmental Cancer Therapeutics Program at Hollings Cancer Center).

Учёные обнаружили новый сайт белка SUMO E1, который является мишенью для ингибиторов E1. Новый сайт связывания расположен в центре белка и ранее считался недоступным. Команда Олсена обнаружила альтернативную конформацию белка, который обнажает сайт и позволяет новому ингибитору связываться.

Ингибиторы Е1 нацелены на систему протеасом убиквитина (UPS). Если  считать клетку фабрикой по производству белка, система протеасом  является центром контроля качества. Система отвечает за то, чтобы белки могли выполнять свою работу. UPS помогает поддерживать здоровые белки в клетке, однако при их неисправности могут возникнуть такие заболевания, как рак.

Существует множество препаратов, как на рынке, так и в клинических испытаниях, предназначенных для разных частей системы протеасом убиквитина. Например, ингибиторы протеасомы обычно используются для лечения множественной миеломы.

Основываясь на доклинических исследованиях, ингибиторы E1 проявляют потенциал в качестве противоопухолевых агентов, но существуют препятствия для их проникновения..

Было трудно разработать ингибиторы E1 со специфичностью для интересующей мишени. COH000 был первоначально обнаружен сотрудником Олсена, который проверил более 300 000 соединений в качестве ингибитора E1. COH000 был выбран для этого исследования из-за его специфичности для ингибирования ферментов SUMO, но как работает ингибитор и где он связывается с ферментом, было совершенно неизвестно.

Благодаря их трехмерной структуре высокого разрешения и новому механизма действия COH000, Олсен и его команда, возможно, нашли новый способ преодолеть это препятствие. Открытие нового сайта связывания «открывает двери» для разработки специфических ингибиторов и для других родственных ферментов.

«Этот ингибитор отличается от предыдущих ингибиторов», - объясняет Зонжанг Л. (Zongyang Lv ) научный сотрудник лаборатории Олсена и один из первых авторов исследования. «Место, в котором связывается ингибитор, предоставляет полезную информацию для усовершенствования этого препарата или разработки аналогичных ингибиторов».

Для решения белковых структур лаборатория Олсена использует мощную технику, называемую рентгеновской кристаллографией. Этот метод требует источника высокой энергии, который производит интенсивные рентгеновские лучи, которые ударяют кристаллизованный белок и создают отчетливую дифракционную картину, используемую для определения трехмерной структуры белка.

Наиболее важной (и часто самой сложной) частью процесса является получение подходящего кристалла белка.

«Кристаллы уникальны», объясняет Lv. «Они представляют собой упорядоченное повторение одного вещества со способностью генерировать дифракционные картины, которые позволяют нам рассчитывать электронную плотность».

Результатом является трехмерная модель, которая позволяет визуализировать взаимодействие потенциальных лекарственных соединений с белками-мишенями.

Следующим их шагом будет использование информации из трехмерной структуры для разработки более специфических и эффективных ингибиторов с сильными противоопухолевыми свойствами.

Вы можете оценить статью: 0


Источник
Автор:
Категория: Исследование
Рейтинг: 803


Для доступа к комментариям, пожалуйста, авторизуйтесь или зарегистрируйтесь