Выявлен новый механизм, лежащий в основе работы обычного препарата для лечения СН.

Выявлен новый механизм, лежащий в основе работы обычного препарата для лечения СН.

Бета-блокаторы играют ключевую роль в лечении сердечной недостаточности, предотвращая бомбардировку сердца катехоламинами - такими веществами, как адреналин и норадреналин, которые  повышают частоту и силу сердечных сокращений. Но не все пациенты с сердечной недостаточностью реагируют на бета-блокаторы по причинам, которые были неясны. Теперь, в новой работе, исследователи из Медицинской школы Льюиса Каца из Университета Темпл (LKSOM) показывают, что дисфункция бета-адренергического рецептора 3 (β3AR) - новой мишени для бета-блокаторов и последующее снижение критического кардиозащитного фосфолипида может быть причиной недостаточной реакции на препараты.

Кардиопротекторная молекула, известная как сфингозин 1-фосфат 1 (S1P), удерживает клетки сердца от смерти после таких событий, как сердечный приступ и сердечная недостаточность. «Чем выше уровень S1P при сердечной недостаточности, тем лучше результат», - объясняет Уолтер Дж. Кох (Walter J. Koch).

По словам доктора Коха, препараты бета-блокаторов увеличивают уровни S1P за счет ослабления гиперактивной сигнализации бета-адренергических рецепторов, причем большинство препаратов действуют селективно на β1 адренорецепторы. «Но препараты могут также оказывать стимулирующее действие на β3АР, способствуя активности β3АР», - говорит он. «Наша новая работа показывает, что когда β3 адренорецепторы дисфункциональны, защитные эффекты S1P теряются».

 «Наша группа провела более десяти лет, исследуя механизмы бета-блокаторов», - объясняет Алессандро Каннаво (Alessandro Cannavo). «Мы знаем, что киназа GRK2, которая находится ниже по потоку от активации бета-адренергических рецепторов, ответственна за подавление (снижение продукции) S1P-рецептора 1 (S1PR1), который функционирует в качестве кардиопротектора. Мы также смогли продемонстрировать у крыс, что восстановление S1PR1 путем генной терапии может исправить сердечную недостаточность ».

В своем новом исследовании доктор Кох и его коллеги более глубоко изучили механизмы, управляющие подавлением S1PR1 при сердечной недостаточности, а также влияние на S1P метопролола, широко используемого бета-блокатора. Эксперименты в клетках, подвергнутых воздействию изопротеренола (для имитации состояния сердечной недостаточности), показали, что лечение метопрололом предотвращает подавление S1PR1. Микроскопические исследования показали, что в то время как изопротеренол вызывает интернализацию S1PR1, метопролол оказывает противоположный эффект.

Исследователи далее показали у мышей, что лечение либо метопрололом, либо S1P эффективно останавливает прогрессирование сердечной недостаточности после сердечного приступа. Чтобы определить, были ли эти эффекты связаны с β3адренорецепторами, команда доктора Коха провела серию экспериментов у мышей с подавлением β3 адренорецепторов. Уровни S1P у таких животных оставались низкими, несмотря на лечение метопрололом. Более того, в отсутствие β3АР метопролол не предотвращал повреждение сердца, возникшее после сердечного приступа, тогда как у мышей с нормальной экспрессией β3АР метопролол улучшал сердечную функцию.

Анализ образцов пациентов с сердечной недостаточностью, принимавших  β -блокаторы, подтвердил клиническую значимость результатов. По сравнению с необработанными пациентами, уровни циркулирующего S1P значительно повышались у пациентов, которые лечились с помощью данных препаратов.

«Наше исследование показывает, что измененная сигнализация β3АР или S1P может отвечать за разнообразный ответ на бета-блокаторы между пациентами, обычно наблюдаемыми в клинической практике», - говорит доктор Каннаво.

«Механически мы определили новое средство, с помощью которого блокаторы β1адренорецепторов  предотвращают прогрессирование сердечной недостаточности, в результате чего β3адренорецепторы должны быть активны для действия метопролола», - добавляет доктор Кох.

 

Вы можете оценить статью: 0


Источник
Автор:
Категория: Новость
Специальности: Клиническая лабораторная диагностика, Общая врачебная практика (семейная медицина), Терапия, Хирургия, Эндокринология, Кардиология, Эндоскопия, Торакальная хирургия
Рейтинг: 2834


Для доступа к комментариям, пожалуйста, авторизуйтесь или зарегистрируйтесь