Исследователи идентифицировали фермент, который способствует образованию агрессивных форм рака поджелудочной железы

Исследователи идентифицировали фермент, который способствует образованию агрессивных форм рака поджелудочной железы

Исследователи Genentech идентифицировали фермент, который превращает раковые клетки поджелудочной железы в более агрессивное, устойчивое к лекарственным средствам состояние, путем эпигенетической модификации хроматина клеток.

Исследование, которое опубликовано в Journal of Cell Biology , предполагает, что нацеливание на этот фермент может сделать раковые клетки поджелудочной железы более уязвимыми для существующих методов лечения, которые, в настоящее время, имеют ограниченный эффект против этой смертельной формы рака.

Подавляющее большинство раковых образований происходят в эпителиальных тканях, где клетки обычно организованы в плотно упакованные пласты. Однако, когда рак прогрессирует, многие опухолевые клетки теряют свои эпителиальные характеристики и переходят в так называемое мезенхимальное состояние, в котором они отделяются от соседних клеток и становятся более мобильными, что позволяет им вторгаться и формировать вторичные опухоли в других тканях. Мезенхимальные опухолевые клетки также более устойчивы к химиотерапевтическим препаратам, чем их эпителиальные аналоги, и многие из них, по-видимому, обладают свойствами стволовых клеток, что позволяет им стимулировать  рост опухоли.

Принимая во внимание эти неблагоприятные характеристики, исследователи заинтересованы в разработке способов обратного эпителиально-мезенхимального перехода опухоли. Такой подход может быть особенно полезен при лечении рака поджелудочной железы, одной из самых смертоносных форм заболевания, которая обычно проявляет небольшой отклик на существующие химио- и иммунотерапии. 

«Первичный рак поджелудочной железы с эпителиально-индуцирующим агентом может не только уменьшать инвазию, метастазы и ограничивать поведение стволовых клеток, но также и увеличивать реакцию на существующие противораковые лекарственные средства», - объясняет Ира Меллман (Ira Mellman), вице-президент по иммунологии рака в Genentech.

 

Исследователи уже определили многие из белков, которые регулируют эпителиально-мезенхимальные переходы, но попытки нацеливать эти белки на больных раком для превращения мезенхимальных опухолевых клеток в эпителиальные пока оказались безуспешными. Однако крупномасштабные изменения состояния клеток, такие как эпителиально-мезенхимальные переходы, часто организуются эпигенетическими регуляторами, которые контролируют экспрессию многих генов путем химического изменения их ДНК или гистоновых белков, которые упаковывают их в хромосомы.

Меллман и ее коллеги, в том числе первый автор исследования Мануэль Виотти (Manuel Viotti), провели скрининг 300 различных эпигенетических регуляторов и обнаружили, что снижение уровня модифицирующего белка гистона под названием SUV420H2, вызывает появление мезенхимальных клеток поджелудочной железы, выращенных в лаборатории, которые имеют характеристики многих эпителиальных клеток. Раковые клетки поджелудочной железы, лишенные SUV420H2, показали повышенные уровни эпителиальных клеточных специфических генов и более низкие уровни генов, обычно экспрессируемых мезенхимальными клетками.

«Приобретение этих эпителиальных характеристик было достаточным для уменьшения инвазии клеток, их подвижности и повышения чувствительности к гемцитабину и 5-фторурацилу- двух наиболее часто используемых химиопрепаратов при аденокарциноме протоков поджелудочной железы человека, - говорит Виотти. Похоже, что клетки теряют способность действовать как стволовые клетки, способные стимулировать рост опухоли.

Напротив, когда исследователи повышали уровни SUV420H2, эпителиальные раковые клетки поджелудочной железы превращались в мезенхимальноподобные. Затем Меллман и ее коллеги исследовали образцы аденокарциномы поджелудочной железы человека и увидели, что уровни SUV420H2 были низкими в здоровых областях поджелудочной железы, слегка повышались на ранних стадиях опухолевого генеза и сильно увеличивались в продвинутых инвазивных участках опухоли, которые потеряли свои эпителиальные характеристики.

Гистонмодифицирующие ферменты, такие как SUV420H2, относительно легко мигрируют с помощью специфических ингибирующих молекул лекарств, но Меллман и ее коллеги предупреждают, что до сих пор неясно, будет ли конвертация мезенхимальных опухолевых клеток в эпителиальные клетки полезными для больных раком. «Тем не менее, продвижение эпителиального состояния путем нацеливания на SUV420H2 в сочетании с традиционной химиотерапией и снижение резистентности может оказаться эффективным методом для разрушительного диагноза рак поджелудочной железы», - говорит Меллман.

 

Вы можете оценить статью: 0


Источник
Автор:
Категория: Новость
Рейтинг: 2853


Для доступа к комментариям, пожалуйста, авторизуйтесь или зарегистрируйтесь