Выявлена взаимосвязь между болезнью Альцгеймера и миелоидными клетками

Выявлена взаимосвязь между болезнью Альцгеймера и миелоидными клетками

Согласно исследованиям, проведенным в Медицинской школе Иках на горе Синай (the Icahn School of Medicine at Mount Sinai), было показано, что многие гены, связанные с поздней стадией болезни Альцгеймера, экспрессируются в миелоидных клетках и регулируются одним белком.

Исследователи провели международное геномическое исследование более 40 000 человек с болезнью и без нее и обнаружили, что врожденные иммунные клетки миелоидной линии играют еще более важную роль в патогенезе болезни Альцгеймера, чем считалось ранее.

В частности, исследовательская группа определила сеть генов, участвующих в развитии заболевания, которые выражены миелоидными клетками, врожденными иммунными клетками, в состав которых входят микроглия и макрофаги. Кроме того, исследователи определили фактор транскрипции PU.1- белок, который регулирует экспрессию гена и, таким образом, идентичность и функционирование клеток.

«Наши результаты показывают, что значительная часть генетического риска позднего развития болезни Альцгеймера объясняется генами, которые экспрессируются в миелоидных клетках, а не другими типами клеток», - говорит Элисон Гоат (Alison Goate). «Дисрегуляция этой сети, безусловно, является причиной болезни Альцгеймера, однако нам предстоит много работы, чтобы лучше понять эту сеть и регулировать ей с помощью PU.1, тем самым выявляя перспективные терапевтические направления».

Используя комбинацию генетических подходов к анализу геномов 14 406 пациентов с болезнью Альцгеймера и 25 849 пациентов из контрольной группы у которых нет заболевания, исследователи обнаружили, что многие гены, которые, как известно, влияют на возрастной период, когда развивается заболевание, экспрессируются в миелоидных клетках. Эта работа определила SPI1, ген, который кодирует фактор транскрипции PU.1 в качестве основного регулятора этой сети генов риска болезни и продемонстрировала, что более низкие уровни SPI1 / PU.1 связаны с более поздним периодом начала заболевания.

Чтобы проверить гипотезу о том, что уровни экспрессии SPI1 влияют на экспрессию других генов риска и микроглиальной функции, исследователи использовали клеточную линию мышиных микроглиальных клеток BV2, которые можно культивировать в блюде. Когда исследователи сбивали экспрессию SPI1, они обнаружили, что клетки проявляют более низкую фагоцитарную активность (поглощение частиц), в то время как избыточная экспрессия SPI1 приводит к повышенной фагоцитарной активности.

«Экспериментально изменяющиеся уровни PU.1 коррелировали с фагоцитарной активностью мышиных микроглиальных клеток и экспрессией множественных генов, участвующих в различных биологических процессах миелоидных клеток», - говорит доктор Гоате (Goate). «Экспрессия SPI1 / PU.1 может быть основным регулятором, способным опрокинуть равновесие в отношении нейропротекторной или нейротоксической микроглиальной функции».

Исследователи подчеркивают, что, поскольку фактор транскрипции PU.1 регулирует многие гены в миелоидных клетках, сам белок не может быть хорошей терапевтической мишенью. Вместо этого необходимы дальнейшие исследования роли PU.1 в микроглии и патогенезе заболевания. Понимание всего этого имеет решающее значение для облегчения разработки новых терапевтических мишеней для заболевания, которое в настоящее время не имеет лечения.

Вы можете оценить статью: 0


Источник
Автор:
Категория: Статья
Рейтинг: 3429


Для доступа к комментариям, пожалуйста, авторизуйтесь или зарегистрируйтесь